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隨著微反應器技術在合成有機化學中的應用日益普及，其諸多優勢逐漸凸顯，如更快的混合速度、更高效的熱傳遞以及對危險中間體的低持液量等，能夠提供更好的產率和選擇性。這使得微反應器在處理高活性中間體、易熱失控反應和高溫納米粒子合成等方面展現出明顯優勢。然而，盡管連續流化學相較于傳統的間歇釜式工藝具有顯著優勢，大多數有機化學家在日常實驗中仍習慣使用傳統的實驗室設備。因此，本研究旨在將常見的有機反應—苯乙酮的α-溴化反應，從傳統的間歇釜式反應工藝轉化為連續流過程。這一轉變不僅有助于擴展連續流基礎有機反應的知識體系，而且能夠為實驗室和小型工業應用提供一種高產率或高純度的合成方法，尤其在使用昂貴底物或對產物純度和產率有較高要求的情況下具有重要意義。
實驗方案概述
本研究采用商業微反應器平臺進行實驗，設計了包含酮底物和溴試劑的兩種儲備溶液，選擇1,4-二氧六環作為溶劑，以避免有毒和腐蝕性溴蒸氣的蒸發。通過單變量參數篩選實驗確定了三個測試參數（溫度、溴與底物的摩爾比和反應時間）對底物轉化率的影響范圍。利用標準D-算法設計了包含60個數據點的優化實驗，假設所有參數的立方響應，通過FutureChemistry的FlowScreen儀器自動進行實驗準備和開展，并使用GC分析所有樣品，利用FlowFit軟件對數據進行處理和反應模型擬合。為了抑制自催化行為，向儲備溶液A中添加了0.5當量的氫溴酸（醋酸溶液），實現了可重復的實驗結果。同時，設計了淬滅方法，使用2-甲氧基丙烯作為淬滅劑來獲得良好的反應時間控制。
研究內容為苯乙酮的α-溴化反應在有機化學中具有重要性，可為合成單α-取代酮和多種雜環化合物提供便捷途徑。本研究將該反應從已知的間歇工藝成功轉化為連續流過程，并通過D-優化和后續的放大驗證，實現了99%的產率。具體研究內容包括：
1）對微反應器系統進行設計，包含酮底物和溴試劑的兩種反應溶液，并選擇了合適的溶劑；
2）單變量參數篩選實驗，確定了溫度、溴與底物的摩爾比和反應時間的參數范圍；
3）多變量分析與優化實驗，利用D-算法設計優化實驗，確定反應條件；
4）抑制自催化行為和設計淬滅方法，以提高反應的可重復性和可控性；
5）制備規模合成，在較大規模的微反應器系統中驗證反應條件，合成目標化合物。
1、反應條件確定
通過D-優化實驗設計和數據分析，確定了苯乙酮α-溴化反應的反應條件為溫度20°C、溴與底物摩爾比1.5：1、反應時間60s。在此條件下，反應選擇性好，未檢測到副產品，單溴代產物的產率達到99%，時空產率達到0.26 kg/m3/s，與文獻中間歇釜式工藝的0.24 kg/m3/s相當，滿足實驗室和小型工業應用對高產率及高純度的要求。
優化實驗反應模型
2.自催化行為抑制
研究發現，苯乙酮α-溴化反應具有自催化特性，即反應生成的氫溴酸會加速反應進程。通過在反應溶液A中添加0.5當量的氫溴酸（醋酸溶液），從反應開始就引入催化條件，有效消除了自催化行為，顯著提高了實驗結果的可重復性，為優化實驗的順利進行和準確結果的獲得提供了保障。
3.淬滅方法有效性
設計并驗證了使用2-甲氧基丙烯作為淬滅劑的淬滅方法，能夠有效消耗過量的溴，且不影響主反應結果。該方法滿足淬滅反應速率快、不干擾主反應、對分析無影響等要求，實現了對反應時間的精準控制，為準確測量反應轉化率和產物產率提供了可靠手段，有助于深入研究反應動力學和優化反應條件。
4.制備規模合成可行性
在較大規模的微反應器系統中驗證了優化后的反應條件，成功合成了1.07g單溴代產物，反應選擇性超過98%。證明了該連續流工藝可從實驗室小規模順利放大到制備規模，實現了從優化到實際生產的有效轉化，為工業應用奠定了基礎，同時也展示了微反應器技術在合成化學中的實際應用潛力和優勢。
5.連續流工藝優勢
與傳統間歇釜式工藝相比，連續流微反應器技術在苯乙酮α-溴化反應中展現出顯著優勢。其連續流動反應模式，不僅提高了反應的安全性，尤其是對有毒和腐蝕性溴的處理更加安全可靠；還實現了反應過程的自動化和精準控制，減少了人為操作誤差，提高了實驗結果的重復性和穩定性；同時，顯著減少了反應時間、提高了反應效率，降低了生產成本和資源浪費，為時空產率的提升提供了有力支持，更符合現代化學合成對高效、安全、環保和經濟的要求。
6.工藝放大潛力
研究表明，通過進一步增加反應物濃度或開發更高效的催化劑，有望實現更強化的工藝，進一步提高時空產率和生產效率，降低生產成本，擴大該連續流工藝在更大規模工業生產中的應用潛力，為精細化學品和藥物合成等領域提供更具競爭力的生產技術。
發表期刊：Journal of Flow Chemistry
作者：René Becker, Sebastiaan (Bas) A.M.W. van den Broek, Pieter J. Nieuwland,Kaspar Koch and Floris P.J.T. Rutjes
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